Phương pháp mới để nhắm mục tiêu vào ung thư

• Ngày Cựu chiến binh
• Từ Súng ngắn đến Bom thông minh
• Cắt Đường Cung Cấp
• Một ounce phòng ngừa
• Tìm đúng mục tiêu

Vào năm 1971, chỉ hai năm sau khi Hoa Kỳ thực hiện được tầm nhìn của Tổng thống Kennedy về việc đưa một người lên mặt trăng và đưa anh ta trở về Trái đất an toàn, Richard M. Nixon đã tuyên chiến với bệnh ung thư . Tinh thần "có thể làm được" đã thúc đẩy các phi hành gia lên thiên đường và cho phép một bước nhỏ của một người đàn ông sẽ được đưa vào phục vụ cho toàn thể nhân loại trên Trái đất mẹ.

Trong khi các cuộc xung đột khác bùng phát và kết thúc trên toàn cầu trong ba thập kỷ qua, cuộc chiến chống ung thư vẫn là cuộc đấu tranh liên tục. Ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai tại Hoa Kỳ và là nguyên nhân tử vong của 1 trong 4 người Mỹ. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính rằng 556.000 người Mỹ đã chết vì ung thư vào năm 2003.

Ung thư là một đối thủ khó nhằn, chiến đấu trên nhiều mặt trận và dưới nhiều hình thức, và vì nó không phải là một căn bệnh đơn lẻ, nên chúng ta có thể không bao giờ có thể tuyên bố rằng chúng ta đã tìm ra "phương pháp chữa trị". Nhưng ngày nay, hiểu biết của chúng ta về kẻ thù và các chiến thuật của chúng chưa bao giờ lớn hơn thế, và mặc dù ung thư vẫn chưa thể chấm dứt, các chuyên gia cho biết, chúng ta có thể bắt đầu giữ vững lập trường của mình.

Ngày Cựu chiến binh

Robert Romine -- "Bud" đối với bạn bè và gia đình -- là một cựu chiến binh trong cuộc chiến chống ung thư. Năm 1994, người soát vé tàu hỏa đã nghỉ hưu đã đến gặp bác sĩ để tầm soát ung thư ruột kết định kỳ vì gia đình ông có tiền sử mắc căn bệnh này. Xét nghiệm máu cho thấy số lượng bạch cầu tăng cao (thường là dấu hiệu của bệnh tật), và các xét nghiệm tiếp theo cho thấy không phải ung thư ruột kết , mà là bệnh bạch cầu tủy mãn tính (CML), một loại ung thư của các tế bào bạch cầu bắt đầu từ tủy xương và có thể nhanh chóng lan đến máu, hạch bạch huyết, các cơ quan và dây thần kinh. "Ông ấy được cho ba năm", vợ ông, Yvonne, nhớ lại trong một cuộc phỏng vấn.

Romine đã bắt đầu một liệu trình hóa trị với hydroxurea, ngăn chặn các tế bào ung thư sinh sản, và interferon , giúp tăng cường khả năng phòng vệ của cơ thể chống lại ung thư. Cả hai loại thuốc đều không phải là thuốc chữa khỏi, nhưng chúng có thể giúp kéo dài thời gian cho bệnh nhân mắc CML -- với cái giá phải trả là tình trạng mệt mỏi nghiêm trọng , các triệu chứng giống cúm, buồn nôn , nôn mửa và các tác dụng phụ nghiêm trọng khác. Romine nói với WebMD rằng "Vào một ngày đẹp trời, tôi có thể đi từ giường đến ghế bành, và sau đó tôi sẽ hết ngày".

Nhưng sau đó, vợ chồng Romine đã đọc về công trình của Brian Druker, Tiến sĩ Y khoa, tại Đại học Khoa học và Sức khỏe Oregon ở Portland, không quá xa quê hương Tillamook của họ. Trong phòng thí nghiệm, Druker và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng một hợp chất do Novartis Pharmaceuticals phát triển có khả năng chống lại CML. Romine đã trở thành bệnh nhân CML đầu tiên được điều trị bằng hợp chất mới, hiện được gọi là Gleevec .

Hóa trị liệu truyền thống hoạt động bằng cách phá hủy tất cả các tế bào phát triển nhanh, bao gồm cả tế bào ung thư nhưng cũng có cả tế bào khỏe mạnh như tế bào tạo nên tóc , da và niêm mạc. Tuy nhiên, Gleevec sử dụng một chiến lược hoàn toàn khác để chống lại ung thư, bằng cách chặn các enzyme được cho là gửi thông điệp bảo các tế bào ung thư phân chia và phát triển. Nếu không có các tín hiệu, các tế bào sẽ chết.

Druker, giáo sư y khoa và giám đốc chương trình nghiên cứu tại OSHU, cho biết trong một cuộc phỏng vấn với WebMD: "Không còn nghi ngờ gì nữa rằng việc nhắm vào các tế bào ung thư là chiến lược đúng đắn, nhưng bạn phải đảm bảo rằng mình đang nhắm vào đúng các thành phần trong tế bào ung thư và đó sẽ là những yếu tố quan trọng đối với sự phát triển và tồn tại của tế bào ung thư".

Vì các thử nghiệm thuốc đầu tiên trên người luôn bắt đầu với sự thận trọng cực độ, nên liều Gleevec đầu tiên mà Romine dùng quá thấp. Nhưng khi anh bắt đầu dùng thuốc ở liều lượng được phát hiện là có hiệu quả, điều chưa từng thấy đã xảy ra: Trong vòng ba tuần sau khi bắt đầu dùng liều điều chỉnh vào năm 1997, số lượng tế bào bạch cầu của anh đã trở lại bình thường, và vẫn duy trì ở mức đó cho đến nay.

Yvonne nói: "Ông ấy đang trên đường nghỉ việc thì Gleevec bắt đầu làm việc cho ông ấy".

Từ Súng ngắn đến Bom thông minh

Gleevec, các chuyên gia về ung thư cho biết, là một trong những loại thuốc hứa hẹn nhất trong làn sóng liệu pháp nhắm mục tiêu mới -- các loại thuốc được xây dựng từ đầu để tấn công các loại ung thư cụ thể tại các điểm yếu của chúng. Trong vài năm qua, đã có một loạt các liệu pháp mới dựa trên sự hiểu biết sâu sắc hơn về những gì làm cho một số loại ung thư nhất định hoạt động và những gì cần thiết để phá vỡ mọi thứ.

"Sương mù đang tan dần khỏi sinh học, và chúng ta có thể thấy được một loại 'sơ đồ nối dây' của các tế bào, sau đó tìm ra vị trí mạch ngắn và bắt đầu phát triển một bộ công cụ để thực sự nối lại các tế bào một cách chính xác. Các chiến lược khác nhau tùy thuộc vào mục tiêu là gì", George Demitiri, MD, phó giáo sư y khoa tại Trường Y Harvard và Giám đốc Trung tâm Sarcoma và Ung thư xương tại Viện Ung thư Dana-Farber ở Boston giải thích.

Phương pháp tiếp cận truyền thống để điều trị ung thư là thứ mà các nhà khoa học gọi là liệu pháp "kinh nghiệm", về cơ bản là thử nghiệm và sai sót. "Mô hình cũ là lấy chiết xuất từ ​​một loại quả mọng được tìm thấy ở Amazon hoặc bất cứ nơi nào -- thứ gì đó trông có vẻ thú vị vì nó tiêu diệt tế bào trong phòng thí nghiệm -- sau đó đưa cho một nhóm bệnh nhân ung thư và hy vọng rằng một số nhóm trong số họ sẽ được hưởng lợi. Đôi khi bạn may mắn và đôi khi thì không, và nếu không, bạn thực sự chưa học được nhiều. Sự phấn khích thực sự về sinh học mới và các liệu pháp mới là chúng ta có thể thực hiện công việc của mình một cách hợp lý hơn nhiều và tìm ra lý do tại sao một thứ gì đó không hiệu quả", Demitiri nói trong một cuộc phỏng vấn với WebMD.

Đôi khi, những gì có tác dụng chống lại một dạng ung thư có thể có tác dụng chống lại các bệnh khác không liên quan. Ví dụ, Gleevec cũng được phát hiện có hiệu quả chống lại một dạng ung thư dạ dày hiếm gặp .

Giống như Gleevec, Velcade , được chấp thuận vào năm 2003 để điều trị các trường hợp ung thư tế bào máu tiến triển, khó điều trị , cũng phá vỡ các enzyme mà tế bào ung thư cần để sao chép, nhưng nó thực hiện theo một cách khác, bằng cách nhắm vào một phức hợp protein mà các tế bào thường sử dụng cho các hoạt động dọn dẹp. Velcade hiện đang được nghiên cứu về các tác dụng có thể có đối với các loại ung thư khác như u lympho không Hodgkin và một số dạng bệnh bạch cầu.

Cắt Đường Cung Cấp

"Tôi thực sự nghĩ rằng trong vài năm trở lại đây, chúng ta đã thực sự thay đổi: Thay vì mơ mộng về liệu pháp hợp lý cho bệnh nhân thay vì liệu pháp theo kinh nghiệm, tôi nghĩ hiện nay chúng ta đang có được các công cụ cho phép chúng ta thực sự điều chỉnh liệu pháp của mình", Alan P. Venook, MD, giáo sư y khoa lâm sàng và giám đốc Văn phòng nghiên cứu lâm sàng của Trung tâm ung thư Mt. Zion thuộc Đại học California tại San Francisco cho biết.

Venook là một trong nhiều nhà nghiên cứu trên khắp Hoa Kỳ đang làm việc với một loại thuốc mới đầy hứa hẹn được gọi là chất ức chế hình thành mạch. Một loại thuốc trong danh mục này, Avastin , vừa được FDA chấp thuận để điều trị ung thư ruột kết tiến triển. Những loại thuốc này, hoạt động bằng cách ngăn chặn sự phát triển của các mạch máu mới và làm tắc nghẽn nguồn cung cấp máu của khối u, là đứa con tinh thần của Judah Folkman, MD, giáo sư phẫu thuật nhi khoa tại Trường Y Harvard và là nhà nghiên cứu ung thư tại Bệnh viện Nhi ở Boston.

Khi Folkman lần đầu tiên đề xuất ý tưởng này cách đây hơn 30 năm, ông đã bị nhiều đồng nghiệp của mình khinh thường và chế giễu, nhưng sự kiên trì và tận tụy của ông đối với khái niệm này cuối cùng cũng bắt đầu đơm hoa kết trái. Ngoài Avastin, ít nhất một tá chất ức chế hình thành mạch máu đang trong giai đoạn thử nghiệm cuối cùng đối với bệnh ung thư và các bệnh khác như thoái hóa điểm vàng "ướt", một căn bệnh làm mất thị lực ở võng mạc mắt.

Tiến sĩ William Dahut, người tiến hành các nghiên cứu lâm sàng với chất ức chế hình thành mạch máu tại Trung tâm nghiên cứu ung thư của Viện ung thư quốc gia, nói với WebMD rằng "chúng tôi thực sự phấn khởi trước lượng hoạt động mà Avastin đã thể hiện, đặc biệt là khi dùng kết hợp, và có vẻ như đó là nơi chúng tôi có nhiều khả năng đạt được nhất. Tất cả các liệu pháp nhắm mục tiêu này đều có hiệu quả tốt nhất, và có lẽ đặc biệt là các tác nhân chống hình thành mạch máu, khi chúng được kết hợp với các liệu pháp khác".

Trong các thử nghiệm lâm sàng , Avastin kết hợp với hóa trị liệu tiêu chuẩn kéo dài đáng kể cuộc sống của bệnh nhân ung thư ruột kết tiến triển đã di căn đến các cơ quan khác. Tuy nhiên, không giống như các loại thuốc hóa trị khác, Avastin gây ra ít tác dụng phụ, nghĩa là nó có thể được thêm vào liệu pháp tiêu chuẩn mà không gặp nhiều vấn đề.

"Vấn đề là tìm đúng mục tiêu và sau đó xác định xem bạn có nên dùng một loại thuốc duy nhất hay một hỗn hợp thuốc hay không. Chúng tôi đủ thông minh để biết rằng một loại thuốc đột phá [thuốc] gần như chắc chắn sẽ không đủ để thực sự chữa khỏi bệnh ung thư", Demitiri nói. "Chúng tôi không thể chữa khỏi những loại ung thư nhạy cảm nhất với thuốc mà chúng tôi điều trị -- ung thư tinh hoàn -- bằng một loại thuốc; chúng tôi cần một hỗn hợp ít nhất ba loại thuốc".

Một ounce phòng ngừa

Sự hiểu biết sâu sắc hơn về nguyên nhân hoặc tác nhân gây ra một số loại ung thư nhất định, cho dù đó là yếu tố di truyền, môi trường hay lối sống như hút thuốc, cũng cho thấy tầm quan trọng của việc hiểu những yếu tố cụ thể nào ở từng bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến cách họ phản ứng với một loại điều trị ung thư cụ thể .

Ví dụ, những phụ nữ có khối u ung thư vú chứa nồng độ cao gen Her2 /neu có nhiều khả năng được hưởng lợi từ nhóm thuốc ức chế aromatase chọn lọc hơn những phụ nữ khác và ít có khả năng đáp ứng với tamoxifen , loại thuốc thường được kê đơn để ngăn ngừa ung thư tái phát nhưng đã được chứng minh là chỉ có hiệu quả trong tối đa năm năm.

Một chất ức chế aromatase, được gọi là Femara , đã được chứng minh trong một thử nghiệm lâm sàng lớn là có thể cắt giảm nguy cơ tái phát ung thư vú gần một nửa ở những phụ nữ sau mãn kinh đã được điều trị căn bệnh này và đã hoàn thành liệu trình tamoxifen kéo dài năm năm. Femara làm giảm nồng độ hormone nữ estrogen trong khối u ung thư vú bằng cách ngăn chặn sự chuyển đổi hormone được sản xuất trong tuyến thượng thận thành hormone liên quan đến estrogen .

Anne Schafer, giám đốc tài chính của Hội đồng Nữ Hướng đạo địa phương tại Quận Somerset, NJ, đã tham gia thử nghiệm. Cô được chẩn đoán mắc ung thư vú ở tuổi 42, mặc dù gia đình không có tiền sử mắc bệnh này. "Tôi nghĩ mình còn khá trẻ, và tin tức trở nên tồi tệ hơn, vì tôi đã phẫu thuật và phát hiện ra mình có 17 hoặc 18 hạch bạch huyết dương tính, và có sự mở rộng ra ngoài bao, điều đó có nghĩa là ung thư thực sự đã bùng phát từ ít nhất một trong các hạch bạch huyết vào mô xung quanh. Giống như bị xe buýt đâm, rồi bị tàu hỏa đâm vậy."

Cô đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ vú và phẫu thuật tái tạo, cũng như hóa trị liều cao, sau đó là một đợt dùng tamoxifen. Nhưng vì khối u của cô biểu hiện mức Her2/neu cao nên nó ít phản ứng với tamoxifen hơn, và sau năm năm, cô phải đối mặt với một tình thế tiến thoái lưỡng nan.

"Tôi bắt đầu nghĩ, tôi muốn làm gì? Tôi muốn không làm gì cả? Tôi có muốn tiếp tục dùng tamoxifen không?" Cô biết được thông qua việc tham gia một nhóm hỗ trợ trên Internet về lời hứa của Femara và các chất ức chế aromatase khác, và cô quyết định rằng tốt hơn là chủ động hơn là ngồi đó hy vọng rằng bệnh ung thư sẽ không tái phát.

Tìm đúng mục tiêu

Ngoài các phương pháp điều trị được mô tả ở trên, còn có một số chiến lược điều trị ung thư mục tiêu khác đang được sử dụng hoặc đang được phát triển tích cực. Bao gồm:

• Kháng thể đơn dòng . Hệ thống miễn dịch của con người tạo ra kháng thể để đáp ứng với nhiều sinh vật xâm lấn khác nhau như vi-rút và vi khuẩn, nhưng kháng thể đơn dòng được nuôi cấy đặc biệt trong phòng thí nghiệm để tấn công ung thư, bằng cách bám vào tế bào ung thư để đánh dấu chúng là mục tiêu cho hệ thống miễn dịch hoặc là chất mang cho các loại thuốc khác hoặc các hạt phóng xạ có thể tiêu diệt tế bào ung thư. Bảy kháng thể đơn dòng hiện đang được chấp thuận để điều trị ung thư tại Hoa Kỳ, bao gồm các loại thuốc nhắm mục tiêu chống lại ung thư ruột kết , u lympho không Hodgkin, ung thư vú và bệnh bạch cầu.
• Vắc-xin. Nhiều nhóm nghiên cứu khác nhau đang nghiên cứu các loại vắc-xin giúp cơ thể tấn công tế bào ung thư bằng cách nhận biết các bộ phận khác nhau đặc trưng của tế bào khối u, chẳng hạn như vị trí gắn kết hoặc DNA khối u.
• Liệu pháp antisense bao gồm việc sử dụng các đoạn trình tự DNA khớp với các vùng cụ thể của DNA ung thư để ngăn chặn các gen không mong muốn bị kích hoạt và gây ra sự lây lan của ung thư.

Trong khi các chuyên gia về ung thư thận trọng lạc quan về triển vọng của các liệu pháp nhắm mục tiêu, họ cũng là những người thực tế nhận ra rằng trong liệu pháp điều trị ung thư thường có một bước nhảy vọt rất lớn giữa lời hứa và thực tế.

"Như chúng ta đã biết trong nhiều năm qua, ung thư là căn bệnh lừa dối và chúng thực sự đã tìm ra cách chống lại các liệu pháp bằng cách phát triển nhiều con đường và nhiều cơ chế sinh lý để thoát khỏi sự ức chế", Venook của UCSF cho biết. "Tôi nghĩ điều đó vô cùng thú vị, nhưng tôi nghĩ thực sự vào cuối ngày, tất cả chúng đều là các liệu pháp gia tăng, và điều khó khăn thực sự, thách thức trong nghiên cứu sẽ không phải là điều trị cho 100 bệnh nhân để giúp 10 người. Phải thừa nhận rằng nhiều trong số những phương pháp này ít độc hơn so với hóa trị thông thường, nhưng dù sao, bạn không nhắm mục tiêu vào những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất sao?"

Druker cho biết chỉ xác định mục tiêu thôi là chưa đủ. "Chúng ta có đủ loại liệu pháp có thể nhắm vào mọi thứ, nhưng chúng ta không phải lúc nào cũng chắc chắn liệu mục tiêu mà chúng nhắm đến có thực sự bị hỏng hay không, và đó sẽ là vấn đề tiến hóa về mặt hiểu biết của chúng ta về những bất thường quan trọng thúc đẩy sự phát triển của từng loại ung thư, để chúng ta có thể phát triển Gleevec cho từng loại ung thư. Bệnh nhân sẽ đến với một căn bệnh -- ung thư -- chúng ta sẽ xác định được nguyên nhân thúc đẩy sự phát triển của loại ung thư đó, và chúng ta sẽ có thuốc để ngăn chặn nó. Đó là việc kết hợp đúng bệnh nhân với đúng loại thuốc hoặc kết hợp các loại thuốc."

NGUỒN: Robert "Bud" và Yvonne Romine. Anne Schafer. Brian Druker, MD, Đại học Khoa học và Sức khỏe Oregon, Portland. George Demitiri, MD, Trường Y Harvard và Viện Ung thư Dana-Farber, Boston. Alan P. Venook, MD, Văn phòng Nghiên cứu Lâm sàng của Trung tâm Ung thư Đại học California tại San Francisco/Mt. Zion. William Dahut, MD, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của Viện Ung thư Quốc gia. "Sự kiện và Số liệu về Ung thư 2003", Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ. Viện Ung thư Quốc gia. Wingo, PA . Ung thư 2003; tập 97 (11 Suppl): trang 3133-3275.