Phục hồi liệu pháp cũ chống lại cuộc khủng hoảng kháng sinh đang gia tăng

Ngày 20 tháng 6 năm 2024 –  Thomas Patterson đang đi nghỉ ở Ai Cập cùng vợ thì lần đầu tiên bị bệnh. 

Lúc đó là năm 2015 và ông không thể nào biết được rằng mình sẽ làm nên lịch sử y khoa. 

Nhưng Patterson đã may mắn. Ông là giáo sư khoa tâm thần tại Đại học California, San Diego, và vợ ông, Steffanie Strathdee, là giáo sư về bệnh truyền nhiễm và nhà dịch tễ học tại cùng trường. 

Patterson bị nhiễm Acinetobacter baumannii ,  sau này Tổ chức Y tế Thế giới gọi là tác nhân gây bệnh toàn cầu nguy hiểm nhất. Ông được đưa bằng máy bay nửa vòng trái đất đến một bệnh viện ở San Diego khi các triệu chứng của ông nhanh chóng trở nên tồi tệ hơn. Ông bị viêm tụy cấp, sốc nhiễm trùng và suy đa cơ quan, cùng với các biến chứng đe dọa tính mạng khác. 

Mọi loại thuốc kháng sinh đều không hiệu quả. Mọi phương pháp điều trị y tế thông thường được FDA chấp thuận đều bị loại bỏ như một sự phiền toái bởi vi khuẩn xâm chiếm từng inch cơ thể Patterson.

Một Phép Lạ Của Phage

Cuối cùng, điều gì đã cứu sống Patterson và loại bỏ A. baumannii  khỏi việc tàn phá cơ thể ông? Liệu pháp thực khuẩn thể . 

Thực khuẩn thể, hay gọi tắt là phage, là loại vi-rút tấn công các loại vi khuẩn cụ thể. 

Và bác sĩ đích thân giám sát ca bệnh của Patterson là ai? Người bạn và đồng nghiệp của cặp đôi, Tiến sĩ Robert “Chip” Schooley, một giáo sư y khoa lỗi lạc tại Khoa Bệnh truyền nhiễm của UCSD. 

Schooley là đồng giám đốc Trung tâm ứng dụng và liệu pháp Phage sáng tạo tại Trường Y UCSD, nơi ông làm việc với Strathdee. 

Schooley trở thành bác sĩ đầu tiên tại Hoa Kỳ điều trị cho một bệnh nhân – người bạn của ông, Patterson – bằng liệu pháp tiêm vi khuẩn vào tĩnh mạch để điều trị nhiễm trùng toàn thân do vi khuẩn.

Khi tình trạng kháng thuốc kháng sinh đe dọa thế giới với các tác nhân gây bệnh như A. baumannii đáng sợ , liệu pháp thực khuẩn đã có sự hồi sinh tương đối, vì nó từng được sử dụng rộng rãi trong thời kỳ tiền kháng sinh. 

“Mọi người đã quay trở lại với khái niệm cũ về thực khuẩn thể,” Tiến sĩ William Schaffner, giáo sư về bệnh truyền nhiễm tại Trường Y khoa Đại học Vanderbilt ở Nashville cho biết. “Chúng ta đều quen thuộc với vi-rút. … COVID, cúm và sởi có thể lây nhiễm cho chúng ta, nhưng cũng có những loại vi-rút có thể lây nhiễm cho vi khuẩn.”

Tình trạng hiện tại của liệu pháp Phage

Mặc dù nhà vi sinh vật học Felix d'Hérelle đã phát hiện ra vi khuẩn thực khuẩn trong phân của những bệnh nhân bị nhiễm shigella - nguyên nhân gây bệnh kiết lỵ - cách đây hơn một thế kỷ, nhưng vẫn chưa có nhiều thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra mức độ hiệu quả của chúng.

 Schooley cho biết: “Hiện tại, hầu hết các công trình về phage đang được thực hiện đều nằm ngoài bối cảnh của các thử nghiệm lâm sàng, dựa trên phán đoán lâm sàng tốt nhất của mọi người. Chúng tôi không có nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt cho chúng tôi biết liều lượng tốt nhất là gì… đường dùng tốt nhất là gì… phản ứng miễn dịch với phage hoặc nguyên nhân khiến chúng mất hoạt động”.

FDA năm 2019 đã chấp thuận thử nghiệm lâm sàng đầu tiên tại Hoa Kỳ về liệu pháp phage. Thử nghiệm này cũng đang được thực hiện tại Đại học California, San Diego. 

Schooley cho biết: “Trong một thời gian dài, mọi người không hiểu được các giai đoạn vi sinh vật giết chết vi khuẩn. Mỗi phage chỉ giết chết một phần vi khuẩn nhất định. Chúng không giết chết rộng rãi như thuốc kháng sinh”. 

Điều này làm nổi bật một trong những điều tuyệt vời nhất về liệu pháp thực khuẩn thể: tính đặc hiệu. Thuốc kháng sinh không phân biệt được vi khuẩn có lợi trong cơ thể bạn – ví dụ như trong ruột – với các tác nhân gây hại cho bạn. 

Schaffner cho biết: “Thuốc kháng sinh sẽ có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn liên cầu khuẩn gây đau họng; tuy nhiên, toàn bộ cơ thể bạn sẽ chịu tác động của loại thuốc kháng sinh này… và do đó thúc đẩy tình trạng kháng thuốc kháng sinh ở những vi khuẩn trong đường ruột của bạn”. 

Khi được chế biến đúng cách, thực khuẩn thể có thể phân biệt với độ chính xác đáng kinh ngạc. 

Chuẩn bị phage

Để đảm bảo rằng các loại thực khuẩn thể dùng cho bệnh nhân chỉ tấn công vi khuẩn gây bệnh cho họ, các loại thực khuẩn thể này được nuôi trong các bình đựng vi khuẩn sống trong phòng thí nghiệm.

Giống như virus, thực khuẩn thể được coi là những vật thể vô tri, không có tế bào và chỉ có thể phát triển bằng cách liên tục lây nhiễm cho vi khuẩn sống - tương tự như cách virus duy trì hoạt động bằng cách lây truyền giữa các vật chủ - cho dù vật chủ đó là con người, động vật hay thậm chí là muỗi, trong trường hợp của bệnh sốt rét. 

Các phage thường chết sau khi tiêu diệt vi khuẩn chủ của chúng – một quá trình được gọi là chu trình “ly giải” – khiến các thành phần của vi khuẩn, bao gồm cả các phage mới lắp ráp, được giải phóng. 

Các phage được giải phóng sau đó có thể tấn công các vi khuẩn lân cận bằng cách bám vào thành tế bào hoặc màng của vật chủ vi khuẩn khác, tiêm DNA của chúng vào vật chủ và sử dụng bộ máy bên trong vi khuẩn để sản xuất ra nhiều phage hơn.

Đây là một ví dụ khá khéo léo về cuộc chiến tranh vi mô luôn diễn ra trong tự nhiên.

Trong một thời gian, rất khó để tách thực khuẩn thể khỏi vi khuẩn chết vì vi khuẩn chết có thể chứa độc tố gây hại nghiêm trọng hoặc giết chết người và động vật. 

Schooley cho biết: “Mãi đến gần đây, các kỹ thuật tốt mới xuất hiện để có thể loại bỏ nội độc tố đó”. 

Việc tìm đúng loại thực khuẩn thể là điều quan trọng, vì chúng phải được điều chỉnh chính xác, không giống như kháng sinh thông thường có thể chỉ đạt tỷ lệ thành công 70% hoặc cao hơn trên bệnh nhân ngay cả khi bạn nghi ngờ họ bị nhiễm trùng thông thường, chẳng hạn như tụ cầu khuẩn.

Schooley giải thích, “Nếu bạn có một loại thực khuẩn thể, bạn khó có thể cầm đúng loại thực khuẩn thể đó trên tay”.

Cần phải tiến hành thêm các thử nghiệm để tạo ra một loại “hỗn hợp” phage hiệu quả, nhưng lịch sử đã chứng minh rằng công sức bỏ ra là xứng đáng. 

Liệu pháp Phage quan trọng hơn bao giờ hết

Đại dịch COVID-19 đã làm chệch hướng nhiều nghiên cứu về liệu pháp thực khuẩn, vì họ phải tập trung sức lực vào việc điều trị và ngăn chặn đại dịch. 

Việc sử dụng kháng sinh tăng vọt. Nhưng thậm chí trước đó, việc sử dụng quá mức kháng sinh đã dẫn đến một cuộc khủng hoảng. 

Schaffner cho biết: “Không còn nghi ngờ gì nữa, khi chúng ta sử dụng kháng sinh quá rộng rãi và không phù hợp trong cả nông nghiệp và điều trị bệnh cho con người, thì vi khuẩn gây bệnh cho chúng ta ngày càng trở nên kháng thuốc”. 

Việc thường xuyên đi du lịch vòng quanh thế giới cũng góp phần tạo nên hệ sinh thái vi khuẩn kháng nhiều loại thuốc phát triển mạnh ở những nơi mà trước đây chúng chưa từng tồn tại. 

Khi vi khuẩn trở nên kháng thuốc hơn, con người bắt đầu sử dụng thuốc kháng sinh có tác dụng rộng hơn, tạo ra chu kỳ kháng thuốc và lạm dụng thuốc. 

Schooley cho biết: “Mọi người bắt đầu chú ý khi họ nhận ra rằng quá trình tiến hóa của vi khuẩn vẫn tiếp diễn, nhưng quá trình phát triển kháng sinh thành công thì không”. 

Liệu pháp Phage đang tiến triển

Schooley tin rằng trong 5 năm tới, thực khuẩn thể sẽ được sử dụng nhiều hơn để khử trùng các thiết bị cấy ghép bị nhiễm trùng, điều trị các bệnh nhiễm trùng tái phát ở những người bị xơ nang và thậm chí điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, cùng nhiều công dụng khác.

Đối với những người có thiết bị cấy ghép, ví dụ như xung quanh khớp, màng sinh học vón cục của vi khuẩn có thể phát triển, có khả năng kháng thuốc kháng sinh cao nhưng lại dễ bị ảnh hưởng bởi hỗn hợp thực khuẩn thể.

Thực khuẩn thể thậm chí có thể làm giảm lượng vi khuẩn kháng thuốc trong đường tiêu hóa trước khi một người phải hóa trị, hoặc chúng thậm chí có thể thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột của chúng ta để chống lại các bệnh được cho là do một sinh vật cụ thể gây ra.

Với sự giúp đỡ của Trường Y UCSD, Schooley đang tích cực đóng góp vào nghiên cứu về thực khuẩn thể. 

Schooley cho biết: "Chúng tôi đang phát triển và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng, cả những thử nghiệm do chúng tôi thiết kế và những thử nghiệm mà chúng tôi tham gia được tài trợ bởi Viện Y tế Quốc gia và các tổ chức thương mại. Chúng tôi cũng đang cố gắng cung cấp các thể thực khuẩn cho từng cá nhân thông qua chương trình tiếp cận mở rộng mà FDA cho phép". 

Điều có thể làm chậm sự mở rộng của liệu pháp phage là việc các công ty dược phẩm lớn nhận thấy không có lợi nhuận. Các công ty lớn thường cung cấp phần lớn tiền tài trợ cho các thử nghiệm lâm sàng, hy vọng sẽ thu được lợi nhuận từ khoản đầu tư của họ. 

Nhưng các công ty dược phẩm lớn đã cắt giảm tài trợ cho các loại thuốc ngắn hạn, chuyển hướng số tiền đó sang việc điều trị các bệnh dài hạn. 

Schooley cho biết: “Rất nhiều tiền nghiên cứu thuốc đã được đầu tư vào các bệnh mãn tính… ung thư, bệnh tim, bệnh vẩy nến… loại thuốc lý tưởng nhất về mặt lợi nhuận là loại thuốc mà bạn phải dùng trong suốt quãng đời còn lại”. 

Các công ty công nghệ sinh học nhỏ hơn thường thiếu vốn và các bước đầu tiên cần thiết trước khi thử nghiệm lâm sàng có thể không được hoàn thành, do đó FDA không thấy được đầy đủ tiện ích lâm sàng. 

Do thiếu kinh phí nên các bước đầu tiên cần thiết trước khi thử nghiệm lâm sàng không được thực hiện và FDA không thấy được hết công dụng của các sản phẩm mới. 

Schooley cho biết: “Đây là điều đầu tiên bạn muốn làm trước khi tham gia vào các thử nghiệm quy mô lớn… hãy đảm bảo rằng bạn có đúng liều lượng thuốc cần sử dụng và dùng thuốc đúng thời điểm theo đúng đường dùng”. 

Quá trình đó bị rút ngắn đối với các công ty nhỏ hơn không có nhiều tiền để đốt, dẫn đến các nghiên cứu nhỏ hơn không mang lại kết quả hứa hẹn nhất. Và ngay cả khi những kết quả đó là thuận lợi, công ty có thể phá sản, với kết quả bị mất trong hậu quả. 

Schooley cho biết: “Tất cả những nghiên cứu đó đều không được thực hiện nghiêm ngặt hoặc nếu có thực hiện thì thường cũng thất bại”. 

Mặc dù nhiều người mong muốn chứng kiến ​​liệu pháp thực khuẩn thực sự cất cánh không mấy mặn mà với phương pháp này, một công ty công nghệ sinh học đã tạo nên làn sóng mới vào đầu năm nay. 

Vào tháng 3 năm 2024 , BiomX, công ty phát triển cả cocktail phage tự nhiên và kỹ thuật, đã mua lại Adaptive Phage Therapeutics để tạo ra một thực thể mới. Là một phần của quá trình mua lại, BiomX đã lên kế hoạch bán 50 triệu đô la cổ phiếu của thực thể mới để giúp tài trợ cho một loại cocktail phage—được gọi là BX004—được xếp hàng cho thử nghiệm giai đoạn 2b để điều trị các bệnh nhiễm trùng mãn tính ở bệnh nhân xơ nang.  

Kết quả nghiên cứu giai đoạn 2b của loại cocktail này dự kiến ​​sẽ có vào quý 3 năm 2025. 

NGUỒN:

Tiến sĩ y khoa Robert “Chip” Schooley, giáo sư y khoa danh dự, Khoa Bệnh truyền nhiễm, Đại học California, San Diego; đồng giám đốc, Trung tâm Ứng dụng và Liệu pháp Phage Sáng tạo, Trường Y UCSD. 

Tiến sĩ William Schaffner, giáo sư về bệnh truyền nhiễm, Trường Y khoa Đại học Vanderbilt, Nashville. 

Tổ chức Y tế Thế giới: “WHO cập nhật danh sách vi khuẩn kháng thuốc đe dọa nhất đến sức khỏe con người.”

Tạp chí của Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ : “FDA chấp thuận thử nghiệm thực khuẩn thể.”