Các phác đồ điều trị bệnh u hắc tố ác tính

• Điều trị theo giai đoạn
• Điều trị đơn tác nhân cho bệnh ung thư hắc tố tiến triển hoặc di căn
• Khuyến nghị điều trị kết hợp cho bệnh tiến triển hoặc di căn
• Điều trị bệnh tiến triển sau khi điều trị bằng Ipilimumab và thuốc ức chế BRAF
• Liệu pháp miễn dịch tiêu hủy ung thư

Điều trị theo giai đoạn

Giai đoạn 0 tại chỗ và IA {ref1}:

• Đối với bệnh nhân mắc bệnh ung thư hắc tố giai đoạn I và giai đoạn IA (dày ≤1 mm, không loét, tỷ lệ phân bào <>2 và không có đặc điểm bất lợi), khuyến nghị điều trị bao gồm phẫu thuật cắt bỏ rộng
• Đối với bệnh nhân ở giai đoạn IA (dày ≤1 mm, không loét, tỷ lệ phân bào <>2 với một hoặc nhiều đặc điểm bất lợi), hãy cân nhắc phẫu thuật cắt bỏ rộng và thảo luận về sinh thiết hạch bạch huyết canh (SLNB)

Giai đoạn IB và IIA {ref1}:

• Thảo luận và đề nghị bệnh nhân phẫu thuật SLNB và cắt bỏ rộng

Giai đoạn IIB hoặc IIC {ref1}:

• Phẫu thuật được khuyến cáo cho giai đoạn IIB hoặc IIC; cũng thảo luận hoặc đề nghị SLNB
• Nếu SLNB được thực hiện và hạch dương tính, thì nên tiến hành cắt bỏ hoàn toàn lưu vực hạch.
• Ngoài ra, có thể khuyến cáo quan sát hoặc thử nghiệm lâm sàng hoặc interferon alfa
• Việc sử dụng interferon alfa dựa trên mức độ bằng chứng lâm sàng thấp hơn và việc sử dụng nó nên được cá nhân hóa

Giai đoạn III {ref1}:

• Đối với giai đoạn III (hạch dương tính trên lâm sàng), khuyến cáo nên cắt bỏ bằng phẫu thuật cùng với việc cắt bỏ toàn bộ hạch bạch huyết; liệu pháp bổ trợ có thể bao gồm theo dõi, interferon alfa, nivolumab hoặc ipilimumab.
• Cân nhắc xạ trị vào lưu vực hạch nếu bệnh ở giai đoạn IIIC có nhiều hạch bị ảnh hưởng hoặc lan rộng ngoài hạch đại thể.
• Nếu giai đoạn III (hạch gác dương tính), phương pháp điều trị chính là thử nghiệm lâm sàng hoặc cắt bỏ hạch bạch huyết; phương pháp điều trị bổ trợ bao gồm thử nghiệm lâm sàng hoặc quan sát hoặc interferon alfa-2b (20 triệu IU/m2 tiêm tĩnh mạch năm lần một tuần trong 4 tuần, sau đó là 10 triệu IU/m2 tiêm dưới da 3 lần một tuần trong 48 tuần; điều trị tổng cộng trong 1 năm)
• Peginterferon alfa-2b ( Pegintron ) đã được chấp thuận để điều trị bổ trợ cho bệnh u hắc tố có liên quan đến hạch vi thể hoặc hạch lớn trong vòng 84 ngày sau khi cắt bỏ phẫu thuật triệt để bao gồm cắt bỏ hạch hoàn toàn; khuyến cáo về liều dùng là 6 μg/kg/tuần tiêm dưới da trong tám liều tiếp theo là 3 μg/kg/tuần tiêm dưới da trong tối đa 5 năm.
• Ipilimumab  ( Yervoy ) được chỉ định để điều trị bổ trợ cho bệnh nhân bị u hắc tố da có liên quan bệnh lý đến các hạch bạch huyết khu vực >1 mm đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn, bao gồm cả cắt bỏ toàn bộ hạch bạch huyết; phác đồ khuyến cáo là 10 mg/kg IV mỗi 3 tuần trong bốn liều, sau đó là 10 mg/kg mỗi 12 tuần trong tối đa 3 năm{ref2}
• Nivolumab ( Opdivo ) là liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân đã cắt bỏ hoàn toàn khối u ác tính có liên quan đến hạch bạch huyết hoặc bệnh di căn. Liều khuyến cáo là 240 mg IV mỗi hai tuần cho đến khi bệnh tái phát hoặc độc tính không thể chấp nhận được trong tối đa một năm.
• Nivolumab-relatlimab-rmbw ( Opdualag) là sự kết hợp liều cố định của nivolumab và relatlimab, được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch một lần cho bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên bị u hắc tố không thể cắt bỏ hoặc di căn.

Đối với bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn III đang di chuyển, các lựa chọn điều trị chính bao gồm:

• Cắt bỏ hoàn toàn (ưu tiên, nếu khả thi)
• SLNB cho bệnh có thể cắt bỏ
• Truyền dịch/tưới nước tăng nhiệt với melphalan cho nhiều tổn thương khu trú ở một chi hoặc các tổn thương tái phát ở một chi
• Thử nghiệm lâm sàng
• Tiêm vào vết thương (trực khuẩn Calmette-Guérin [BCG], interferon alfa)
• Liệu pháp cắt bỏ tại chỗ
• Liệu pháp hệ thống
• Thuốc bôi ngoài da imiquimod  ( Aldara , Zyclara )

Giai đoạn IV với di căn xa {ref1}:

• Phương pháp điều trị phụ thuộc vào việc khối u ác tính có giới hạn (có thể cắt bỏ) hay lan rộng (không thể cắt bỏ)
• Nếu bệnh giới hạn, khuyến cáo cắt bỏ; thay vào đó, theo dõi hoặc điều trị toàn thân
• Điều trị bệnh hạn chế bao gồm thử nghiệm lâm sàng hoặc liệu pháp toàn thân bằng hóa trị liệu dựa trên interleukin-2 (IL-2) hoặc temozolomide (Temcad, Temodar , Temodal), dacarbazine hoặc paclitaxel  ( Onxal , Taxol ) trong hai đến ba chu kỳ, ipilumimab q3 tuần bốn lần, sau đó đánh giá đáp ứng; nếu ổn định, tiếp tục điều trị (xem bên dưới để biết phác đồ dùng thuốc)
• Đối với những bệnh nhân mắc bệnh không thể cắt bỏ mà không có di căn não, phương pháp điều trị bao gồm liệu pháp toàn thân; những bệnh nhân có di căn não cần điều trị bệnh thần kinh trung ương
• Đối với bệnh giai đoạn IV ở một chi, các khuyến nghị bao gồm phẫu thuật cộng với điều trị tưới máu bạch huyết cộng với các lựa chọn như theo dõi, thử nghiệm lâm sàng hoặc điều trị bằng interferon alfa

Điều trị đơn tác nhân cho bệnh ung thư hắc tố tiến triển hoặc di căn

Giai đoạn IV {ref3}{ref4}{ref5}{ref6}{ref7}{ref8}{ref9}:

• Thử nghiệm lâm sàng được ưu tiên
• Pembrolizumab  ( Keytruda ) 2 mg/kg IV q21d cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được; được chỉ định là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh u hắc tố ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn; lưu ý rằng thử nghiệm đã sử dụng liều pembrolizumab cao hơn liều được FDA chấp thuận là 2 mg/kg cứ sau 3 tuần{ref20} hoặc
• Ipilimumab ( Yervoy ) 3 mg/kg IV trong 90 phút; q21 d cho tổng cộng bốn liều{ref10}hoặc
• Dacarbazine 2-4,5 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch trong 10 ngày; có thể lặp lại sau mỗi 4 tuần; hoặc 250 mg/m2 tiêm tĩnh mạch vào ngày 1-5; có thể lặp lại sau mỗi 3 tuần hoặc
• Temozolomide (Temodar) 150 mg/m2 uống vào ngày 1-5; lặp lại mỗi 28 ngày; có thể tăng liều lên 200 mg/m2 uống vào ngày 1-5 hoặc
• Interleukin-2 600.000 U/kg IV q8h (tối đa 14 liều); sau chín ngày nghỉ ngơi, lặp lại thêm 14 liều nữa (tối đa 28 liều cho mỗi đợt điều trị, tùy theo khả năng dung nạp; khuyến cáo của FDA) hoặc
• Nivolumab  ( Opdivo ) 3 mg/kg IV q2week cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được; tác nhân đơn lẻ trong điều trị đầu tay cho bệnh ung thư hắc tố BRAF V600 không thể cắt bỏ hoặc di căn hoặc đột biến dương tính{ref21}

Xem danh sách dưới đây:

• Dabrafenib ( Tafinlar ) 150 mg uống 2 lần/ngày (đối với đột biến BRAF V600E); không chỉ định cho u hắc tố BRAF loại hoang dã
• Trametinib ( Mekinist ) 2 mg uống mỗi ngày (đối với đột biến BRAF V600E hoặc V600K); không chỉ định ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc ức chế BRAF trước đó
• Vemurafenib ( Zelboraf ) 960 mg uống mỗi 12 giờ (cho bệnh nhân có đột biến BRAF V600E); không chỉ định cho bệnh u hắc tố BRAF loại hoang dã

Khuyến nghị điều trị kết hợp cho bệnh tiến triển hoặc di căn

Giai đoạn IV {ref3}{ref4}{ref5}{ref11}{ref12}{ref13}{ref14}:

• Nivolumab 1 mg/kg IV trong 60 phút tiếp theo là ipilimumab 3 mg/kg IV trong 90 phút dùng trong cùng ngày, mỗi 3 tuần, trong 4 liều cho bệnh nhân ung thư hắc tố BRAF V600 loại hoang dã hoặc đột biến dương tính, không thể cắt bỏ hoặc di căn ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó; liều nivolumab đơn trị tiếp theo là 3 mg/kg IV mỗi 2 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được{ref13}{ref21}hoặc
• Dacarbazine 220 mg/m2 IV vào ngày 1-3 cộng với carmustine 150 mg/m2 IV vào ngày 1 cộng với cisplatin 25 mg/m2 IV vào ngày 1-3; lặp lại chu kỳ với dacarbazine và cisplatin q21 ngày; lặp lại chu kỳ carmustine q42 ngày hoặc
• Interferon alfa-2b (15 triệu IU/m2 tiêm tĩnh mạch vào các ngày 1-5, 8-12 và 15-19 như liệu pháp khởi đầu hoặc 10 triệu IU/m2 tiêm dưới da 3 lần/tuần sau liệu pháp khởi đầu) cộng với dacarbazine 200 mg/m2 tiêm tĩnh mạch vào các ngày 22-26 hoặc

Đối với bệnh nhân có đột biến BRAF, phác đồ điều trị như sau:

• Trametinib 2 mg uống 1 lần/ngày cộng với dabrafenib 150 mg uống 2 lần/ngày đối với bệnh u hắc tố không thể cắt bỏ hoặc di căn có đột biến BRAF V600E hoặc V600K{ref15}
• Cobimetinib ( Cotellic ) 60 mg uống mỗi ngày vào ngày 1-21 cộng với vemurafenib 960 mg uống mỗi ngày hai lần vào ngày 1-28 của chu kỳ 28 ngày đối với bệnh u hắc tố không thể cắt bỏ hoặc di căn ở những bệnh nhân có đột biến BRAF V600E hoặc V600K{ref14}

Điều trị bệnh tiến triển sau khi điều trị bằng Ipilimumab và thuốc ức chế BRAF

Các lựa chọn điều trị cho bệnh u hắc tố không thể cắt bỏ hoặc di căn và tiến triển của bệnh sau khi điều trị bằng ipilimumab như sau:

• Pembrolizumab 2 mg/kg IV q21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được và nếu đột biến BRAF V600 dương tính, chất ức chế BRAF{ref12}
• Nivolumab 3 mg/kg IV q14 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được; và nếu đột biến BRAF V600 dương tính, chất ức chế BRAF{ref16}

Liệu pháp miễn dịch tiêu hủy ung thư

Talimogene laherparepvec ( Imlygic ) là liệu pháp virus tiêu hủy khối u biến đổi gen được chỉ định để điều trị tại chỗ các tổn thương da, dưới da và hạch không thể cắt bỏ ở những bệnh nhân bị tái phát u hắc tố sau phẫu thuật ban đầu{ref17}

Thuốc được tiêm vào các tổn thương ở da, dưới da và/hoặc hạch có thể nhìn thấy, sờ thấy hoặc phát hiện được bằng hướng dẫn siêu âm.

Liều lượng và thể tích của mũi tiêm phụ thuộc vào việc đó là liều đầu tiên, liều thứ hai hay các liều tiếp theo và tùy thuộc vào kích thước tổn thương.

Quay lại Hướng dẫn về bệnh u hắc tố di căn

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V.3.2011. Có tại https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/melanoma.pdf . Truy cập: Ngày 28 tháng 3 năm 2011.

2. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Ipilimumab bổ trợ so với giả dược sau khi cắt bỏ hoàn toàn khối u ác tính giai đoạn III có nguy cơ cao (EORTC 18071): thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 3. Lancet Oncol . 2015 tháng 5. 16 (5):522-30. [Medline] .

3. Kaufmann R, Spieth K, Leiter U, Mauch C, von den Driesch P, Vogt T, et al. Temozolomide phối hợp với interferon-alfa so với temozolomide đơn độc ở những bệnh nhân bị u hắc tố di căn tiến triển: một nghiên cứu đa trung tâm, giai đoạn III, ngẫu nhiên từ Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol . 2005 ngày 10 tháng 12. 23(35):9001-7. [Medline] .

4. Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, Sosman JA. Thử nghiệm giai đoạn III so sánh liệu pháp sinh hóa đồng thời với cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2 và interferon alfa-2b với cisplatin, vinblastine và dacarbazine đơn lẻ ở những bệnh nhân bị u hắc tố ác tính di căn (E3695): một thử nghiệm được điều phối bởi Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol . 2008 ngày 10 tháng 12. 26(35):5748-54. [Medline] .

5. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S. Nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn III về temozolomide so với dacarbazine trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh u hắc tố ác tính di căn tiến triển. J Clin Oncol . 2000 ngày 18 tháng 1 (1): 158-66. [Medline] .

6. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Cải thiện khả năng sống sót với vemurafenib ở bệnh u hắc tố có đột biến BRAF V600E. N Engl J Med. 2011 ngày 30 tháng 6;364(26):2507-16. [Medline] .

7. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib trong bệnh u hắc tố di căn đột biến BRAF: một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, giai đoạn 3. Lancet . 28 tháng 7 năm 2012. 380(9839):358-65. [Medline] .

8. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Cải thiện khả năng sống sót với ức chế MEK ở bệnh u hắc tố đột biến BRAF. N Engl J Med . 2012 ngày 12 tháng 7. 367(2):107-14. [Medline] .

9. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab trong bệnh u hắc tố chưa được điều trị trước đó mà không có đột biến BRAF. N Engl J Med . 2015 ngày 22 tháng 1. 372 (4):320-30. [Medline] . [Toàn văn] .

10. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB. Cải thiện khả năng sống sót với ipilimumab ở những bệnh nhân bị u hắc tố di căn. N Engl J Med . 2010 ngày 19 tháng 8. 363(8):711-23. [Medline] .

11. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Liệu pháp bổ trợ interferon alfa-2b cho bệnh u hắc tố da có nguy cơ cao đã cắt bỏ: Thử nghiệm của Nhóm Ung thư Hợp tác miền Đông EST 1684. J Clin Oncol . 1996 ngày 14 tháng 1 (1): 7-17. [Medline] .

12. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, et al. Điều trị bằng pembrolizumab chống lại thụ thể chết theo chương trình-1 trong bệnh u hắc tố tiến triển kháng ipilimumab: một nhóm so sánh liều ngẫu nhiên của thử nghiệm giai đoạn 1. Lancet . 2014 ngày 14 tháng 7. [Medline] .

13. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann K, McDermott D, et al. Nivolumab và ipilimumab so với ipilimumab ở bệnh u hắc tố chưa được điều trị. N Engl J Med . 2015 ngày 21 tháng 5. 372 (21):2006-17. [Medline] .

14. Larkin J, et al. Cập nhật về sự sống còn không tiến triển (PFS) và phân tích sinh học chỉ điểm tương quan từ coBRIM: Nghiên cứu giai đoạn III về cobimetinib (cobi) cộng với vemurafenib (vem) trong bệnh u hắc tố đột biến BRAF tiến triển. Tóm tắt 9006. Trình bày tại Hội nghị thường niên năm 2015 của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO). Ngày 29 tháng 5 – 2 tháng 6 năm 2015. Chicago, IL. Có tại https://meetinglibrary.asco.org/content/144759-156 . Truy cập: Ngày 4 tháng 12 năm 2015.

15. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, et al. Kết hợp ức chế BRAF và MEK trong khối u ác tính với đột biến BRAF V600. N Engl J Med . 2012 tháng 11 367(18):1694-703. [Medline] . [Toàn văn] .