Bệnh tâm thần phân liệt: FDA có đang cản trở loại thuốc hiệu quả nhất không?

•  FDA: 'Không có máu, không có thuốc' 
•  Hậu quả nghiêm trọng của sự chậm trễ
•  Clozapine: Gánh nặng của REMS 
•  Chúng ta đến đây bằng cách nào? 
•  Dấu hiệu của hy vọng? 
•  Tiến về phía trước sau cơn ác mộng sống 

WebMD đã ẩn danh tính và địa điểm của Mary M. và Andrew để bảo vệ sức khỏe tinh thần và sự an toàn của Andrew và gia đình anh.

Ngày 13 tháng 5 năm 2022, Mary M. đang trong cơn hoảng loạn. Chỉ một ngày trước đó, một bệnh viện đã tiếp nhận người con trai trưởng thành của bà là Andrew trong tình trạng loạn thần nặng. Trái với chỉ dẫn của bà, bệnh viện đã cho con trai bà dùng haloperidol (Haldol), khiến các triệu chứng của cậu bé trở nên trầm trọng hơn, thay vì dùng loại thuốc duy nhất mà bà cho là có thể ngăn chặn chứng hoang tưởng của cậu bé: clozapine.

Bây giờ, nhân viên bệnh viện nói với cô qua điện thoại rằng anh ấy đã tự làm mình bị thương. "Anh ấy đã làm gì vậy?" cô hỏi. Nhưng họ sẽ không cung cấp thêm chi tiết cho đến khi cô đến đó. Cô vội vã đến bệnh viện để tìm hiểu thêm.  

Mary chưa bao giờ thấy con trai mình bị bệnh như vậy kể từ năm 2018, khi FDA ban hành quy định cứng rắn về clozapine khiến thuốc của cậu bé bị ngừng sử dụng sau khi cậu bé bỏ lỡ một lần xét nghiệm máu định kỳ.

Bây giờ, sau 4 năm tương đối ổn định, Andrew đã trở lại bệnh viện. Lần này, anh bắt đầu bỏ lỡ các xét nghiệm máu và bỏ thuốc trong một vòng lặp tự duy trì sau khi một bác sĩ chăm sóc chính đã nói với anh rằng anh "không cần clozapine" và anh "chỉ bị trầm cảm". Kết quả vẫn như vậy: mất quyền tiếp cận clozapine tiếp theo là ảo tưởng, giọng nói đe dọa, hoang tưởng, nhập viện, hạn chế về mặt thể chất và nhiều tháng phục hồi.

Nhưng lần này còn có điều gì đó hơn thế nữa.

Bằng cách nào đó, ngay cả khi được nhân viên theo dõi chặt chẽ, Andrew vẫn có thể dùng ngón tay để tách nhãn cầu phải ra và cắt đứt hoàn toàn dây thần kinh thị giác – không phải là việc dễ dàng thực hiện trong 15 phút giữa các lần kiểm tra phòng bắt buộc.

Nhiều tháng sau, khi anh ấy trở lại với clozapine và ổn định, anh ấy nói với mẹ rằng anh ấy kinh hoàng vì những gì mình đã làm. Anh ấy nói với bà rằng có một giọng nói liên tục yêu cầu anh ấy làm điều đó. Anh ấy cố gắng lờ giọng nói đó đi, nhưng nó ngày càng lớn hơn và độc ác hơn cho đến khi anh ấy tuân thủ.  
 

 FDA: 'Không có máu, không có thuốc' 

Đây không phải là lần duy nhất Mary không thể nhờ bác sĩ kê đơn thuốc clozapine cho con trai cô. Ngay cả việc tìm một bác sĩ tâm thần kê đơn thuốc này cho con trai cô ngay từ đầu cũng đã mất nhiều tháng cầu xin và van nài. Trên thực tế, thật khó để hiểu tại sao.  

Clozapine là tiêu chuẩn vàng cho bệnh tâm thần phân liệt kháng trị, chẩn đoán không thể chối cãi của Andrew.

Đây là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận cho tình trạng này và được nêu rõ trong hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ là loại thuốc duy nhất được sử dụng sau khi không có phản ứng tốt từ hai loại thuốc khác -- ngưỡng mà Andrew đã vượt qua từ lâu.  

Và nghiên cứu cho thấy nó có hiệu quả. Thậm chí khi so sánh với các thuốc chống loạn thần khác, các nghiên cứu cho thấy clozapine làm giảm nguy cơ tự tử và trầm cảm, ít kích động, ít loạn thần, ít lạm dụng chất gây nghiện và chất lượng cuộc sống tốt hơn.

Tiến sĩ Dược Deanna Kelly, giám đốc Chương trình nghiên cứu điều trị tại Trung tâm nghiên cứu tâm thần Maryland, cho biết: “Nếu sử dụng đúng cách, đây là loại thuốc chống loạn thần hiệu quả nhất mà chúng ta có và nó đã thay đổi cuộc sống của nhiều người”.

Các rối loạn loạn thần kháng trị như của Andrew chiếm 30% đến 50% các rối loạn loạn thần, nhưng chỉ có khoảng 4% trong số chúng được điều trị bằng clozapine tại Hoa Kỳ (Ở các quốc gia khác, đặc biệt là các nước phương Tây, việc sử dụng clozapine theo dõi chặt chẽ hơn với tỷ lệ kháng trị: 20% đến 35%.)

Vậy tại sao các bác sĩ lại ngần ngại sử dụng nó?

Kelly cho biết gốc rễ của vấn đề là Chiến lược đánh giá và giảm thiểu rủi ro của FDA, hay REMS, đối với clozapine. (Nó bắt nguồn từ các hướng dẫn thử nghiệm đi kèm với clozapine khi FDA chấp thuận loại thuốc này vào năm 1989, tiếp theo là khẩu hiệu “Không máu, không thuốc.”)  

Chỉ có khoảng 70 loại thuốc yêu cầu REMS – một lớp điều chỉnh bổ sung – trong số hàng ngàn loại thuốc được FDA chấp thuận. REMS clozapine yêu cầu, trong số những thứ khác, phải lấy máu hàng tuần bằng kim. Điều này giảm xuống còn hai tuần một lần sau 6 tháng và hàng tháng sau một năm, nhưng bất kỳ sự gián đoạn nào cũng có nghĩa là bạn phải bắt đầu lại toàn bộ quá trình.

Lý do duy nhất cho yêu cầu này là để bảo vệ chống lại tình trạng gọi là giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng – tình trạng giảm mạnh một loại tế bào bạch cầu (bạch cầu trung tính) có thể dẫn đến nhiễm trùng đe dọa tính mạng.  

Nhưng rủi ro cực kỳ thấp. Tỷ lệ tử vong do giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng do clozapine gây ra là khoảng 50 trên 100.000, hoặc 1/20 của 1%. Và có khả năng thấp hơn nhiều ở những nhóm dân số trẻ tuổi có nhiều khả năng được hưởng lợi từ loại thuốc này.  

Nhiều loại thuốc không có FDA REMS hoặc xét nghiệm máu bắt buộc có nguy cơ gây giảm bạch cầu trung tính cao hơn nhiều, bao gồm một số loại thuốc điều trị ung thư có tỷ lệ cao hơn từ 10 đến 100 lần. Một loại thuốc chống loạn thần phổ biến, olanzapine, cho thấy các tác dụng phụ liên quan đến giảm bạch cầu trung tính ở mức cao hơn năm lần so với clozapine ở những bệnh nhân dưới 45 tuổi, theo cơ sở dữ liệu của FDA.  

Quan trọng hơn, Kelly cho biết, ngay cả sau 30 năm, vẫn không có bằng chứng nào cho thấy yêu cầu lấy máu REMS giúp giảm tử vong do giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng. (Trong thời kỳ COVID, khi FDA nới lỏng các yêu cầu xét nghiệm máu, tử vong và các biến cố bất lợi khác do giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng vẫn không thay đổi.)
 

 Hậu quả nghiêm trọng của sự chậm trễ

Kelly cho biết điều rõ ràng là việc gián đoạn hoặc trì hoãn sử dụng clozapine có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng.

"Những người mắc bệnh tâm thần phân liệt có khả năng tử vong do tự tử do thiếu clozapine cao hơn nhiều so với tử vong do giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng nếu họ dùng thuốc này", Robert Laitman, MD, một bác sĩ lâm sàng tại New York cho biết. Laitman, một bác sĩ chuyên khoa thận, đã phát triển một mô hình điều trị bệnh loạn thần bằng clozapine có tên là Giao thức phục hồi có ý nghĩa.

Và các con số dường như chứng minh điều này. Tỷ lệ tự tử ở những người mắc bệnh tâm thần phân liệt cao một cách đáng buồn – lên tới 5.000 người trên 100.000 người, hầu hết trong số họ trong năm đầu tiên sau khi được chẩn đoán, so với khoảng 14 người trong dân số nói chung. Clozapine là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận để giảm các nỗ lực tự tử ở những người mắc chứng loạn thần, và các nghiên cứu cho thấy điều này cứu sống hàng nghìn người, thậm chí khi so sánh với các lựa chọn thuốc chống loạn thần khác.

Sau đó, có những nguy cơ nổi tiếng khi cố gắng ngừng clozapine quá nhanh. "Nó có thể gây ra hiệu ứng hồi phục", Laitman, người đã điều trị cho hàng trăm người mắc chứng rối loạn tâm thần trong hơn 10 năm qua, cho biết.

Ông cho biết chỉ trong vòng một ngày hoặc lâu hơn nếu quên uống một liều thuốc, người mắc bệnh tâm thần phân liệt có thể bắt đầu "mất cân bằng" và rơi vào trạng thái loạn thần.

Vấn đề không chỉ nằm ở tính không thể đoán trước của chứng loạn thần. Laitman cho biết, tình trạng mất bù gây tổn thương não. “Nó gây thoái hóa thần kinh. Mỗi lần ai đó bị loạn thần, họ sẽ mất một số chất xám.”

Những vấn đề này khó khăn hơn đối với một số nhóm dân tộc thiểu số ở Hoa Kỳ, Laitman nói. Những người có tổ tiên là người châu Phi hoặc Trung Đông nói riêng có thể có phạm vi bạch cầu trung tính lành mạnh thấp hơn 30% so với người da trắng. Điều đó khiến những nhóm này có nhiều khả năng không vượt qua được xét nghiệm máu, mặc dù họ ít có khả năng bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, ông nói. Kết quả là họ nhận được clozapine ít thường xuyên hơn mức trung bình và ngừng thuốc thường xuyên hơn.
 

 Clozapine: Gánh nặng của REMS 

Kelly cho biết REMS là gánh nặng rất lớn đối với bác sĩ, dược sĩ và bệnh nhân.

“Hãy tưởng tượng bạn bắt đầu dùng một loại thuốc mới và giờ đây, mỗi tuần bạn phải đến phòng xét nghiệm để lấy máu. Bạn không thể lấy đơn thuốc của tuần tiếp theo. Bạn phải đến đó mỗi tuần. Bạn phải lấy. Quá nhiều.”

Kelly đã giúp thành lập một đường dây nóng tại Maryland để hỗ trợ các nhà cung cấp về mọi khía cạnh của việc dùng thuốc clozapine và theo dõi, điều này có thể hơi khó khăn nếu bạn không biết thông tin chi tiết. Nhưng đó không phải là những gì bệnh nhân hoặc nhà cung cấp gọi đến hầu hết.

Kelly cho biết: "Những câu hỏi thường gặp nhất mà chúng tôi nhận được với tỷ lệ lớn là về cách quản lý chương trình REMS. Có rất nhiều thứ có thể xảy ra sai sót".  

Nếu bạn bỏ lỡ một lần lấy máu, clozapine sẽ ngừng tác dụng. Nếu bạn không tìm thấy một hiệu thuốc được chứng nhận, clozapine sẽ ngừng tác dụng. Nếu bạn làm mất thuốc, clozapine sẽ ngừng tác dụng. Nếu hiệu thuốc không nhận được báo cáo kịp thời, clozapine sẽ ngừng tác dụng. Nếu bác sĩ của bạn quên nộp "Biểu mẫu tình trạng bệnh nhân" hàng tháng (một yêu cầu mới cho năm 2021), clozapine sẽ ngừng tác dụng. Nếu nhà cung cấp không thể dự trữ thuốc (một vấn đề phổ biến do REMS), clozapine sẽ ngừng tác dụng. Nếu hệ thống REMS của FDA ngừng hoạt động (như đã xảy ra vào năm 2021), clozapine sẽ ngừng tác dụng. Và danh sách này còn dài.

Vào tháng 12 năm 2021, FDA đã ban hành hướng dẫn tạm thời cho phép một chút tự do cho các bác sĩ được cấp phép nếu họ có thể tìm thấy một hiệu thuốc được cấp phép sẵn sàng phân phối thuốc mà không cần xét nghiệm máu.  

Nhưng Kelly cho biết, việc thiếu rõ ràng và hậu cần phức tạp đã khiến hầu hết các bác sĩ, dược sĩ và những bên liên quan khác (như người quản lý phúc lợi dược phẩm) tiếp tục thực hiện các yêu cầu xét nghiệm bệnh nhân nghiêm ngặt hoặc đơn giản là từ chối sử dụng clozapine hoàn toàn.

Ngoài ra, thông báo của FDA về “quyền quyết định thực thi bổ sung” cũng gây nhầm lẫn cho nhiều người và đôi khi được hiểu là hạn chế hơn chứ không phải ít hơn, theo một số người ủng hộ.
 

 Chúng ta đến đây bằng cách nào? 

Tiến sĩ tâm lý học và dược lý học tâm thần Gilbert Honigfeld, một trong những người xây dựng hệ thống theo dõi bệnh nhân dùng clozapine ban đầu từ những năm 1990, cho biết vào năm 1976, sau 3 năm thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu về clozapine tại Hoa Kỳ đã dừng lại do có tám bệnh nhân ở Châu Âu tử vong do tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng do dùng clozapine.

Đó là lý do khiến FDA đưa ra yêu cầu nghiêm ngặt về xét nghiệm và theo dõi máu. Và rồi nó không bao giờ biến mất, ngay cả sau khi nghiên cứu mới và các loại thuốc mới cho thấy nó không cần thiết.

“Lúc đó thì dễ hiểu thôi,” Honigfeld, người đã làm việc với clozapine trong 50 năm, cho biết. Nhưng giờ đây, ông nói, “Tôi tin rằng thời điểm xóa bỏ loại chỉ thị này đã qua lâu rồi.” 

Vào cuối những năm 90, một báo cáo toàn diện của Honigfeld và các đồng nghiệp cho thấy tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng do clozapine ít phổ biến hơn nhiều so với suy nghĩ và các ca tử vong do tình trạng này hầu như không được ghi nhận. Ngoài ra, vào thời điểm đó, đã có nhiều loại thuốc tốt hơn để giúp điều trị tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, Honigfeld cho biết. 

Honigfeld nói rằng đúng là clozapine có thể là một loại thuốc khó dùng. Nó có một số tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra cần được quản lý một cách thành thạo.

Tuy nhiên, Honigfeld cho biết trong một bức thư ngỏ gửi đến chủ tịch Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ (APA) vào tháng 3 năm 2023, “Các bác sĩ tâm thần được trang bị đầy đủ để xử lý việc kê đơn clozapine và theo dõi bệnh nhân mà không cần đến bộ máy yếu kém của một chương trình liên bang đã hết thời”.
 

 Dấu hiệu của hy vọng? 

Vào ngày 24 tháng 5 năm 2023, Analisa Chase, 30 tuổi, mắc chứng tâm thần phân liệt, đã phát biểu tại một cuộc họp báo ở Đồi Capitol tại Washington, DC, do Liên minh Hành động Tâm thần phân liệt và Tâm thần phân liệt và Hiệp hội Dược sĩ Tâm thần Hoa Kỳ tổ chức. Cô đã nói về cuộc chiến để có được clozapine ngay từ đầu, ngay cả sau khi đã dùng nhiều loại thuốc khác mà không thành công. Cô đã nói về hành trình kéo dài hàng tháng trời đầy ác mộng để trở lại bình thường sau khi bỏ lỡ một lần xét nghiệm máu hàng tuần vào năm 2018. Cô đã cầu xin FDA cải tổ hoặc loại bỏ REMS đối với clozapine.  

APA, cùng với một số bác sĩ tâm thần nổi tiếng như E. Fuller Torrey, Robert Cotes, và Brian Barnett và dược sĩ Raymond Love, đã đưa ra những lời kêu gọi công khai tương tự. Họ được tham gia bởi một nhóm các nhóm ủng hộ như Trung tâm ủng hộ điều trị, NAMI, và một nhóm các bà mẹ có con mắc chứng rối loạn tâm thần, The Angry Moms.

FDA gần đây đã đưa ra yêu cầu phản hồi mới về những điều cần cân nhắc khi thay đổi các yêu cầu REMS, bao gồm thử nghiệm hệ thống, cách đánh giá xem thay đổi có thành công hay không và cách lập kế hoạch ứng phó với các lỗi hệ thống.

Honigfeld cho biết chúng ta chỉ có thể hy vọng rằng đây là dấu hiệu cho thấy FDA đang chú ý. 

Đọc thêm về những trở ngại mà người mắc bệnh tâm thần phân liệt và gia đình họ phải đối mặt: Bạn có quyền hợp pháp đối với bệnh tâm thần phân liệt không?
 

 Tiến về phía trước sau cơn ác mộng sống 

Sau khi Andrew mất mắt, anh ấy đã phải ra vào bệnh viện nhiều tháng. Anh ấy phải bắt đầu lại từ đầu với việc tăng dần liều clozapine và xét nghiệm máu hàng tuần. Anh ấy đã vô cùng chán nản về những gì đã xảy ra và các bác sĩ đã cho anh ấy dùng thuốc an thần mạnh. Nhưng theo thời gian, clozapine đã phát huy tác dụng và anh ấy đã ổn định.

Anh ấy đã trở về nhà từ tháng 10 năm 2022 và gần đây đã ổn định, Mary nói. “Trong bệnh viện và không có clozapine, anh ấy có hai kỹ thuật viên y tế theo dõi anh ấy 24/7 và đeo găng tay để ngăn anh ấy tự làm hại mình. Khi dùng clozapine, anh ấy đang sống ở nhà, độc lập.”  

Anh ấy tham gia các hoạt động gia đình và tự nguyện tham gia chương trình sức khỏe tâm thần cộng đồng địa phương. Anh ấy uống thuốc.

“Nếu bạn gặp anh ấy trên phố, bạn sẽ không biết anh ấy mắc một căn bệnh nghiêm trọng như vậy”, Mary nói. “Anh ấy có những cuộc trò chuyện mạch lạc. Anh ấy đến phòng tập thể dục hàng ngày để tập luyện. Anh ấy thỉnh thoảng chơi bóng rổ và rất nhiều bóng bàn. Thật ngạc nhiên, anh ấy đánh bại hầu hết mọi người trong trò chơi bóng bàn, ngay cả khi chỉ còn một mắt!”

FDA chưa phản hồi yêu cầu bình luận của WebMD về vấn đề REMS đối với clozapine hoặc quan điểm của các chuyên gia trong bài viết này.
 

TÍN DỤNG ẢNH:
Nghệ thuật hàng đầu: Iris Johnson
Deanna Kelly: Được cung cấp bởi Đại học Maryland
Robert Laitman: Được cung cấp bởi Robert Laitman
Gilbert Honigfeld: Được cung cấp bởi Gilbert Honigfeld
Analisa Chase: Được cung cấp bởi Analisa Chase
 

NGUỒN:

Trung tâm vận động điều trị: “NGHIÊN CỨU HÀNG TUẦN: Clozapine qua các con số”.

World Psychiatry: “Nghiên cứu theo dõi 20 năm về bệnh tật và tử vong liên quan đến điều trị bằng thuốc chống loạn thần trong nhóm 62.250 bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt trên toàn quốc”.

Di truyền học con người: “Mất bạch cầu hạt do clozapine gây ra. Một nghiên cứu di truyền và dịch tễ học.”

Lưu trữ của Khoa Tâm thần học Tổng quát: “Nguy cơ tự tử trong suốt cuộc đời ở bệnh nhân tâm thần phân liệt: một cuộc xem xét lại.”

Biên niên sử Huyết học: “Mất bạch cầu hạt do clozapine gây ra.”

Bản tin về bệnh tâm thần phân liệt: “Giảm nguy cơ triệu chứng cai thuốc và tái phát sau khi ngừng dùng Clozapine—Liệu có khả thi để xây dựng các hướng dẫn dựa trên bằng chứng không?” “Tác động của clozapine đối với tỷ lệ tử vong sớm: đánh giá theo dõi lâm sàng và các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn khác”, “Clozapine và nguy cơ tử vong dài hạn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu kéo dài 1,1-12,5 năm”.

Tâm thần học chuyển dịch: “Đánh giá về chứng mất trương lực cơ do cai nghiện: điều này tiết lộ điều gì về clozapine?”

Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ: “APA tham gia đàm phán về thuốc REMS Clozapine có vấn đề mới.”

Báo cáo ca bệnh trong ngành tâm thần học: “Điều trị chứng mê sảng do cai thuốc Clozapine bằng liệu pháp sốc điện”.

Cơ sở dữ liệu phân tán Mini-Sentinel: Sáng kiến ​​FDA Sentinel: “Chẩn đoán chứng mất bạch cầu hạt sau khi sử dụng thuốc chống động kinh mới, Clozapine và Olanzapine.”

Biên niên sử dược lý trị liệu: “Nguy cơ mất bạch cầu hạt liên quan đến clozapine và việc theo dõi bắt buộc số lượng bạch cầu.”

Medscape: “Giảm bạch cầu trung tính”.

Sổ tay Clozapine: “Chương 4, Ngừng dùng Clozapine và xử lý tình trạng hồi phục cholinergic.”

Tạp chí Tâm thần học Canada: “Tỷ lệ đáp ứng với clozapine ở những người mắc bệnh tâm thần phân liệt kháng trị: Dữ liệu từ đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp.”

JAMA : “Mối liên quan với tình trạng nhập viện và ngừng thuốc do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân mắc chứng tâm thần phân liệt dùng Clozapine so với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai dạng uống khác: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu theo nhóm.”